Mnoho proteinů způsobujících vážná onemocnění vypadá pod mikroskopem jako hladká stěna. Jsou pro současnou medicínu prakticky nepolapitelné, dokud se nezačnou hýbat a neotevřou se v nich skryté kapsy. Právě tato dynamická místa se snaží s předstihem předpovědět doktorand Vít Škrhák. Papírově informatik z Matfyzu, profesně výpočetní biolog, který aktuálně díky Fulbrightovu stipendiu působí na Harvardu a MIT. Přečtěte si rozhovor o tom, jak se principy stojící za ChatGPT dají aplikovat na řetězce aminokyselin, proč modely strojového učení občas fungují jako záhadné „černé skříňky“ a co všechno se změní, když biologický výzkum zkrátíte z několika let v laboratoři na pár minut na superpočítači.
Co vás přivedlo k informatice a jak vás ovlivnilo studium na Matfyzu?
Ačkoliv jsem papírově informatik, v rámci doktorátu jsem se přesunul k výpočetní biologii. Matfyz mi dal do ruky skvělé nástroje: nejen schopnost programovat, ale především analytické myšlení, matematické vyjadřování a schopnost problém přesně definovat. Biologie k tomu dodala fascinující otázky, které lze těmito nástroji řešit. Občas mě zpětně překvapuje, jak moc studium na Matfyzu transformovalo mé myšlení. Ten logický dril ve mně zanechal hlubokou stopu. Ve výpočetní biologii mě baví (a občas trápí) to rozhraní mezi dvěma světy. Často tam chybí vzájemný přesah: informatici mají tendenci problém příliš zjednodušit a „ořezat“, až nakonec sice mají elegantní algoritmus, ale řeší s ním v podstatě umělý problém, který je od reálné biologie na hony vzdálený. Biologové zase občas bojují s tím, jak data a hypotézy převést do formy algoritmů, a které problémy lze výpočetně řešit.
Co ovlivnilo vaše rozhodnutí věnovat se vědecké dráze v tomto oboru?
Bude to znít prostě, ale klíčová byla kombinace tématu a lidí. Téma mé diplomové práce mě natolik bavilo, že jsem v něm chtěl pokračovat dál. Zároveň pro mě bylo zásadní, že mi byl lidsky sympatický můj vedoucí. Doktorské studium je dlouhá cesta a mít vedle sebe někoho, s kým si rozumíte, je často důležitější než samotný projekt.
Na jakém konkrétním výzkumu nebo projektu aktuálně pracujete? Jakou největší technickou nebo metodologickou výzvu řešíte?
Aktuálně využívám tzv. proteinové jazykové modely (pLM), což jsou velké jazykové modely (LLM) upravené nikoliv pro generování textu, ale pro analýzu biologie. Učíme počítače „jazyk“, kterým k nám příroda promlouvá skrze sekvence aminokyselin. Prakticky to funguje tak, že vyměníme lidský slovník za „abecedu“ 20 základních aminokyselin, ze kterých se skládají všechny proteiny. Na tyto biologické sekvence pak aplikujeme podobné algoritmy, jaké používá například ChatGPT pro analýzu textu. Místo vět ale analyzujeme řetězce proteinů a hledáme v nich vzorce, které nám pomohou s detekcí vazebných míst. Většina léků totiž funguje jako klíč, který musí zapadnout do zámku (vazebného místa) na proteinu. Problém je, že mnoho proteinů vypadá jako „hladká stěna“ bez patrného zámku. Tyto zámky se ale mohou objevit, když se protein hýbe – říkáme jim kryptická vazebná místa (cryptic binding sites). Moje práce spočívá ve vývoji metod, které tato skrytá místa najdou dřív, než jsou nákladně objevena v laboratoři. Je to nelehký úkol, ale má potenciál zásadně usnadnit a akcelerovat vývoj nových léčiv.
Jaké klíčové metody, nástroje a datové zdroje ve svém výzkumu nejčastěji využíváte?
Můj výzkum stojí na průniku hlubokého učení a strukturní biologie. Naše skupina dříve vyvinula úspěšný nástroj P2Rank [1], který hledá statická vazebná místa a má vcelku širokou uživatelskou základnu. Já se snažím přidat další rozměr – flexibilitu proteinu. K tomu jsem vytvořil projekt CryptoBench [2], což je dataset zaměřený právě na tato dynamická, kryptická místa. O tento dataset se opíráme při následném trénování metod pro detekci kryptických vazebných míst. Kvalitní data jsou základem pro strojové učení: model je jen tak dobrý, jak dobrá jsou data, na kterých se učil.
Na animaci vidíte protein MCL-1, který je potenciálním cílem v léčbě
rakoviny. Jako modelový příklad zde slouží experimentálně objevené
vazebné místo, které běžné nástroje jako P2Rank přehlížejí, protože k jeho odhalení je nutný pohyb dvou proteinových šroubovic, který je
indukovaný teprve interakcí s molekulou. Toto skryté místo se však
podařilo úspěšně predikovat pomocí naší metody trénované na datasetu
CryptoBench. Vizualizace zachycuje dynamické otevírání vazebného místa,
přičemž jeho původní uzavřený stav zůstává pro srovnání zobrazen
staticky průhledně zelenou barvou. Samotná vazebná molekula byla z animace
pro lepší přehlednost odstraněna. Vizualizace byla vytvořena nástrojem
CryptoShow: autor Lukáš Polák
Jak ovlivňuje AI vaši každodenní práci?
Kromě klasické asistence při psaní kódu je pro můj obor naprosto zlomovým AI nástrojem AlphaFold, za který byla v roce 2024 udělena Nobelova cena. Před ním jsme byli odkázáni na zlomek proteinů (cca 250 tis. struktur), jejichž strukturu jsme znali jen díky experimentům (ty jsou však finančně i časově náročné). Dnes dokážeme díky AlphaFoldu získat velmi přesné struktury během chvilky, což snižuje výslednou nákladnost výzkumu. Rizikem AI ve vědě je ale její povaha „černé skříňky“ – model vám sice dá výsledek, ale často nevíme proč.
Na obrázku
vidíte srovnání struktury bakteriálního proteinu (kinázy) [3]. Tyrkysová
barva představuje skutečný tvar proteinu, který vědci experimentálně
získali v laboratoři. Fialová barva je predikce algoritmu AlphaFold2, který
tento 3D tvar vypočítal čistě z po-sobě-jdoucí sekvence aminokyselin.
Téměř dokonalé překrytí obou barev ukazuje revoluci v oboru: to, co
dříve trvalo roky v laboratoři, dnes dokáže AI odhadnout s přesností na
úrovni jednotlivých atomů během pár minut.
Spolupracujete ve svém výzkumu také s kolegy z jiných univerzit či výzkumných institucí, případně s průmyslovými partnery? Jak tato spolupráce probíhá?
Spolupráce je pilířem moderní vědy. Představa o vědci, který sedí roky izolovaně u stolu, dokud ho netrkne geniální formule, je mýtus. Sdílení nápadů a znalostí je nezbytné – například nyní jsem na půlroční stáži na Broad Institute of MIT and Harvard v Bostonu díky podpoře z Fulbrightova stipendia. Pracovat v takto inspirativním prostředí, kde potkáváte špičky v oboru, je celoživotní zážitek – člověk tu získá naprosto jinou perspektivu a kontakty, které v českém prostředí často chybí. Kromě práce na své metodě se zde také podílím na projektu interpretace proteinových jazykových modelů a pokouším se odkrýt, jak tyto metody fungují uvnitř za určitých podmínek.
Jak by vypadal ideální scénář, v němž by se vaše výsledky skutečně uplatnily?
Ideální by bylo umožnit terapeutickou regulaci proteinů, které způsobují vážná onemocnění a my je dnes neumíme zacílit, protože na nich nebyla nalezena vhodná vazebná místa (tzv. undruggable proteins). Můj algoritmus by v nich ale dokázal odhalit skrytou kapsu, která se otevírá díky interakci s molekulou či přirozeným pohybem proteinu. Následně by do ní chemici mohli navrhnout vhodnou molekulu, čímž by se povedlo upravit funkcionalitu cíleného proteinu. Úspěchem by pro mě bylo, kdyby moje práce zkrátila cestu k vývoji léčiva.
Co byste doporučil zájemcům o vědeckou kariéru?
Základem je, aby vás téma opravdu bavilo. Ale přidal bych dvě velmi důležité praktické rady: zaprvé, pečlivě si vyberte vedoucího – především si musíte rozumět lidsky, navíc dosah vašeho vedoucího bude silně formovat také vaši vlastní vědeckou dráhu: stáže, vědecké spolupráce, kontakty s vědeckou komunitou. Zadruhé, sledujte, jestli má vaše téma „drive“. Věnovat se něčemu, co bylo prozkoumané před 20 lety, nebo nemá valný dopad, vás nejspíš nenaplní. Hledejte oblasti, kde se věci hýbou dopředu a kde cítíte, že můžete něco změnit. A hlavně musíte být ochotni vycházet ze své komfortní zóny a nebát se vyjet za hranice. Stáže jako ta moje v Bostonu vám otevřou oči i dveře.
Citace:
Původní materiál Informatické sekce
